在新政策環(huán)境及其產(chǎn)生的連鎖效應(yīng)下，原料藥企的全面升級(jí)迫在眉睫。

2017年11月30日，原CFDA關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告（2017年第146號(hào)），要求有關(guān)企業(yè)或者單位可通過(guò)登記平臺(tái)按公告要求提交原料藥、藥用輔料和藥包材登記資料，獲得原料藥、藥用輔料和藥包材登記號(hào)，待關(guān)聯(lián)藥品制劑提出注冊(cè)申請(qǐng)后一并審評(píng)。公告發(fā)布前已獲得批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥、藥用輔料和藥包材相關(guān)登記要求，將在登記平臺(tái)建立后另行通知。

在登記平臺(tái)建立的過(guò)渡期，藥審中心在門(mén)戶網(wǎng)站以表格方式對(duì)社會(huì)公示“原料藥登記數(shù)據(jù)”“藥用輔料登記數(shù)據(jù)”“藥包材登記數(shù)據(jù)”。以原料藥為例，原料藥登記資料主要內(nèi)容包括基本信息、生產(chǎn)信息、特性鑒定、原料藥的質(zhì)量控制、對(duì)照品、藥包材、穩(wěn)定性等。

同年12月4日，原CFDA辦公廳公開(kāi)征求《原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評(píng)審批管理辦法（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)（以下簡(jiǎn)稱“征求意見(jiàn)稿”）。這意味著原料藥、藥用輔料及藥包材（以下簡(jiǎn)稱“原輔包”）關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度的序幕即將拉開(kāi)。

上市許可持有人責(zé)任大

[趨勢(shì)] 制劑質(zhì)控從嚴(yán)，對(duì)原輔包企提出新要求

根據(jù)“征求意見(jiàn)稿”，藥品上市許可持有人承擔(dān)制劑質(zhì)量的主體責(zé)任，建立以制劑為核心、以原輔包為基礎(chǔ)的質(zhì)量管理體系。這就要求藥品制劑上市許可持有人建立的質(zhì)量管理體系能涵蓋制劑全生命周期的質(zhì)量管理，對(duì)制劑所用的原輔包質(zhì)量能夠有效追溯，文件管理中必須要明晰原輔包來(lái)源、批次、生產(chǎn)、質(zhì)控和變更情況。

藥品制劑上市許可持有人需要和原輔包企業(yè)一同簽署“原輔包企業(yè)保證持續(xù)穩(wěn)定地供應(yīng)符合制劑質(zhì)量的原輔包產(chǎn)品的長(zhǎng)期供貨/質(zhì)量保證協(xié)議”，原輔包企業(yè)提交必要信息以便評(píng)估和控制由原輔包引入制劑的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。藥品制劑與原輔包不是同一申請(qǐng)人的，藥品制劑申請(qǐng)人的申報(bào)資料還要提供原輔包上市許可持有人或者企業(yè)的授權(quán)使用書(shū)，這要求藥品制劑上市許可持有人在原輔包的關(guān)聯(lián)合同中要有相關(guān)訴求。

藥品上市許可持有人還要對(duì)原輔包開(kāi)展供應(yīng)商審計(jì)，從制劑全生命周期的質(zhì)量管理新理念出發(fā)，審計(jì)將要在研發(fā)階段前啟動(dòng)。審計(jì)的內(nèi)容一般包括現(xiàn)場(chǎng)GMP考核、工廠廠商資質(zhì)審核和質(zhì)量體系文件審核、產(chǎn)品注冊(cè)文件和年度報(bào)告。值得關(guān)注的是，研發(fā)階段一些輔料所需的供應(yīng)量比較低，輔料供應(yīng)商未必愿意接受審計(jì)；此外，如果原輔包企業(yè)覺(jué)得藥品上市許可持有人有盜取資料的風(fēng)險(xiǎn)，也有可能會(huì)拒絕合作。

隨著一致性評(píng)價(jià)法規(guī)對(duì)制劑的體外溶出速率、生物利用度和穩(wěn)定性要求不斷提高，粒徑大小若是影響溶出度、溶解度、生物利用度，制劑生產(chǎn)、穩(wěn)定性、含量均勻度，以及產(chǎn)品外觀的關(guān)鍵因素，通常都要制定粒徑限度要求。在這種情況下，國(guó)內(nèi)的制劑企業(yè)通常選擇將壓力往上游傳遞，要求原料藥生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)粒徑控制，特別是直接混合原輔料壓片工藝制劑對(duì)應(yīng)的原料藥，以往的過(guò)篩控制已不能滿足制劑生產(chǎn)企業(yè)的需求。

此外，根據(jù)“征求意見(jiàn)稿”，同一原料藥生產(chǎn)企業(yè)供不同給藥途徑制劑使用且質(zhì)量存在差別的同一原料藥，應(yīng)當(dāng)按不同登記號(hào)登記；給藥途徑相同、生產(chǎn)工藝相近，僅晶型、粒徑等質(zhì)控要求不同的原料藥，應(yīng)當(dāng)在同一登記號(hào)下對(duì)不同工藝、晶型、粒徑進(jìn)行分類并編號(hào)。這將有利于原料藥生產(chǎn)企業(yè)供貨不同粒徑控制需求的制劑企業(yè)。

ICH法規(guī)受注重

[趨勢(shì)] 倒逼合作原料藥廠質(zhì)量升級(jí)

中國(guó)進(jìn)入ICH后，原料藥也要參考ICH原料藥開(kāi)發(fā)和制造管理原則。目前CDE的法規(guī)與規(guī)章欄目“ICH指導(dǎo)原則”的質(zhì)量指導(dǎo)原則已發(fā)布了不少原料藥相關(guān)的中文版，如《Q1A（R2）：新型原料藥和藥品的穩(wěn)定性測(cè)試》《Q1B： 穩(wěn)定性測(cè)試： 新型原料藥和藥品的光穩(wěn)定性測(cè)試》《Q1D：新型原料藥和藥品穩(wěn)定性測(cè)試的交叉和矩陣設(shè)計(jì)》《Q3A（R2）： 新型原料藥中的雜質(zhì)問(wèn)題》《Q6A： 質(zhì)量規(guī)格：新原料藥和藥品的檢驗(yàn)程序和可接收標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)》和《Q7： 原料藥GMP指南》等與原料藥相關(guān)的指導(dǎo)原則。

ICH制度影響最大的是國(guó)內(nèi)已有批文的原料藥廠家，下游制劑生產(chǎn)企業(yè)一致性評(píng)價(jià)質(zhì)量提升壓力，將倒逼已合作的原料藥廠家的質(zhì)量體系進(jìn)行升級(jí)。例如雜質(zhì)譜的全面研究，包括降解雜質(zhì)、遺傳毒性雜質(zhì)和元素雜質(zhì)的研究；殘留溶劑中有無(wú)應(yīng)避免的溶劑，應(yīng)限制的溶劑又無(wú)超過(guò)規(guī)定 PDE（the Permitted Daily Exposure，允許日接觸量）；起始物料的審計(jì)與管理制度等。

關(guān)聯(lián)申報(bào)“試用期”

[趨勢(shì)] 歐美原料供貨商將回流

截至2018年4月23日，共有2037條原料藥信息備案。咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.5整理了化學(xué)藥新注冊(cè)分類辦法4類的申報(bào)受理號(hào)數(shù)較多的產(chǎn)品對(duì)應(yīng)的原料藥廠家備案情況后發(fā)現(xiàn)，除了富馬酸替諾福韋二吡呋酯片原研廠家香港吉立亞科學(xué)有限公司備案的原料藥狀態(tài)為“已有上市制劑使用該原料”，新4類的其他制劑對(duì)應(yīng)的原料藥暫無(wú)“單獨(dú)申報(bào)且已通過(guò)技術(shù)審評(píng)的原料，尚未與制劑進(jìn)行共同審評(píng)”或“已登記但尚未通過(guò)技術(shù)審評(píng)的原料，正在與關(guān)聯(lián)制劑共同審評(píng)”狀態(tài)，個(gè)別產(chǎn)品為“已登記但尚未通過(guò)技術(shù)審評(píng)的原料，尚無(wú)關(guān)聯(lián)制劑申報(bào)”狀態(tài)。由此可見(jiàn)，原料藥和制劑的關(guān)聯(lián)情況暫不能從數(shù)據(jù)庫(kù)中獲悉。

一直致力于歐美市場(chǎng)的中國(guó)原料藥生產(chǎn)廠家，以往由于價(jià)格和注冊(cè)法規(guī)的原因，絕少供貨國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠家。關(guān)聯(lián)審評(píng)政策出臺(tái)后，由于一致性評(píng)價(jià)的剛性需求，這些企業(yè)有可能回流國(guó)內(nèi)參與原料藥市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)。制劑企業(yè)在選擇此類企業(yè)的時(shí)候，需要了解過(guò)往現(xiàn)場(chǎng)核查中主要發(fā)現(xiàn)了哪些缺陷，還要了解國(guó)內(nèi)外注冊(cè)法規(guī)要求的不同點(diǎn)，例如國(guó)內(nèi)原料藥CTD文件要求原料藥也要做包材相容性的研究。

為了保證一致性評(píng)價(jià)的注冊(cè)進(jìn)度，制劑企業(yè)選擇原料藥廠家時(shí)，會(huì)選擇在美國(guó)有DMF、歐盟CEP申請(qǐng)，并且通過(guò)歐美GMP認(rèn)證和現(xiàn)場(chǎng)核查的生產(chǎn)廠家。目前供貨的主要有歐洲、印度和中國(guó)的生產(chǎn)企業(yè)。

過(guò)了一致性評(píng)價(jià)后，制劑上市許可持有人更換原料藥生產(chǎn)企業(yè)是否還需要重新做生物等效性試驗(yàn)法規(guī)暫未明確。根據(jù)歐美的法規(guī)，制劑上市許可持有人根據(jù)其對(duì)原料藥的標(biāo)準(zhǔn)重新選擇經(jīng)濟(jì)性更好的原料藥企業(yè)只需要做三批驗(yàn)證即可。關(guān)聯(lián)申報(bào)制度下，原料藥備案平臺(tái)中“已有上市制劑使用該原料”對(duì)應(yīng)的非原研廠家的原料藥生產(chǎn)商就可以參與原料藥供應(yīng)競(jìng)爭(zhēng)，以往國(guó)內(nèi)由于生產(chǎn)批件所造成的原料藥壟斷情形會(huì)減少，相應(yīng)地，技術(shù)壁壘和專利所導(dǎo)致的市場(chǎng)供應(yīng)不足將會(huì)越來(lái)越多出現(xiàn)。