國內(nèi)鮮有藥企主動對藥品不良反應(yīng)進(jìn)行修改，大多數(shù)是因為出現(xiàn)各種問題了或者輿論監(jiān)督，國家監(jiān)管部門要求企業(yè)修改。
“我一直吃高血壓藥，不知為什么這幾天血壓就是降不下來，是不是藥有問題？”近日，張大爺突然懷疑降壓藥，他翻出說明書，想找找原因，上面的【禁忌】、【不良反應(yīng)】項目為“尚不明確”，藥代動力學(xué)欄也是無。
張大爺同事吃的藥說明書上卻密密麻麻寫著各種不良反應(yīng)、與其他藥物作用反應(yīng)等詳細(xì)情況。同為高血壓藥，兩張說明書截然不同，張大爺向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者表示，服用該藥近10年，一直沒注意這個區(qū)別。
翻開一些藥物的說明書會發(fā)現(xiàn)，類似張大爺這樣的情況并不少見，據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者不完全統(tǒng)計，截至7月31日，近10年間國家相關(guān)部門發(fā)布了159個關(guān)于修訂藥品說明書的公告，涉及807個藥品，化藥544個，中成藥244個，其中有679個藥品修訂了不良反應(yīng)。
藥品說明書是藥監(jiān)部門審核批準(zhǔn)的具有法律效力的文件，應(yīng)當(dāng)包含并詳細(xì)注明不良反應(yīng)信息，并要求藥品生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)藥品上市后的安全性、有效性情況及時修改說明書，國家藥品監(jiān)督管理部門也可以根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、藥品再評價結(jié)果要求藥品生產(chǎn)企業(yè)修改說明書。不過，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者在整理中鮮有發(fā)現(xiàn)藥企主動修改藥品說明書，都是國家職能部門要求后才修改。
“國外企業(yè)會主動修訂，因為企業(yè)不想因新的不良反應(yīng)引起訴訟。中國有數(shù)萬個藥品批文，很多藥品沒有做臨床試驗，在不良反應(yīng)、禁忌方面不詳�！�7月31日，鼎臣醫(yī)藥咨詢創(chuàng)始人史立臣向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者指出，未來化藥、中藥注射液可能不是修訂問題，而是補(bǔ)充臨床評價、臨床試驗完整數(shù)據(jù)。
807個藥品修訂說明書
規(guī)格與用法用量關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)、不良反應(yīng)尚不明確、核心要素標(biāo)示不充分等許多中成藥說明書存在信息不規(guī)范、不完整的問題，給患者和醫(yī)師造成困惑，尤其是不良反應(yīng)、禁忌等對用藥指導(dǎo)起著關(guān)鍵作用，為此及時修改藥品說明書很有必要。
21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者根據(jù)國家藥監(jiān)局以及原食藥監(jiān)總局信息整理發(fā)現(xiàn)，從2008-2018年7月31日，共發(fā)布159個修訂藥品說明書的公告，涉及807個藥品。
在807個藥品中，化藥544個，占比67.41%，中成藥244個，占比30.24%，剩下的生物制品19個，占比2.35%。其中，679個藥品涉及不良反應(yīng)項修訂，中成藥149個，中成藥中注射劑75個。
自2015年開始，中藥尤其是中藥注射液的說明書修改數(shù)量逐年增加。如2018年以來共計發(fā)布了23個批次75個藥品，其中中成藥12個批次54個藥品，化藥10個批次20個藥品。
如2018年3月20日，國家食藥監(jiān)總局對止痛藥“通滯蘇潤江”膠囊、片劑的藥品說明書修訂規(guī)定：孕婦、哺乳期和經(jīng)期婦女禁用，女性在停藥后數(shù)周內(nèi)不得妊娠，備孕女性慎用。
中國科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所發(fā)現(xiàn)，通滯蘇潤江膠囊每粒含秋水仙堿約14μg�！巴K潤江膠囊”的用法用量為：口服，一次5～7粒，一日2次。按每日最大劑量計算，等于每日服用秋水仙堿0.2mg。
秋水仙堿具有骨髓抑制等毒性，超劑量攝入會導(dǎo)致多系統(tǒng)功能損害，死亡率較高。因此，通滯蘇潤江膠囊不要超適應(yīng)癥、超劑量，不宜長期連續(xù)用藥，用藥期間應(yīng)定期進(jìn)行血常規(guī)及肝、腎功能檢查。
2017年7月5日，因存在致殘等嚴(yán)重不良反應(yīng)，原國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于修訂全身用氟喹諾酮類藥品說明書的公告（2017年第79號）》，對“全身用氟喹諾酮類藥品”說明書增加黑框警告：嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括肌腱炎和肌腱斷裂，周圍神經(jīng)病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響和重癥肌無力加劇，并修訂【適應(yīng)癥】、【不良反應(yīng)】、【注意事項】。
同時，原國家食藥監(jiān)總局要求全身用氟喹諾酮類藥品在【注意事項】里逐一對應(yīng)說明。如：使用氟喹諾酮類藥品，已有報告在同一患者的身體不同器官系統(tǒng)同時發(fā)生致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。此類藥品批文超過3000個，涉及上千藥企。
藥品說明書是藥品信息最基本、最主要的來源，其功能是向患者介紹藥品特性，是指導(dǎo)臨床醫(yī)生正確選擇用藥和患者自我藥療的主要依據(jù)，是國家藥品監(jiān)督管理部門審核批準(zhǔn)的具有法律效力的文件。
而之所以修訂說明書，國家食藥監(jiān)總局解釋，由于藥品在上市前的安全性研究中存在客觀局限性，藥品上市前臨床研究中，受到許多客觀因素限制，如病例少、研究時間短、試驗對象年齡范圍窄、用藥條件控制較嚴(yán)等。因此，藥品不良反應(yīng)存在時滯現(xiàn)象，藥品說明書的修改是動態(tài)的、不斷完善的。
不過，目前國內(nèi)鮮有藥企主動對藥品不良反應(yīng)修改，大多數(shù)是因為出現(xiàn)各種問題或者輿論監(jiān)督，國家監(jiān)管部門要求企業(yè)修改。
如2017年底的匹多莫德，因為輿論持續(xù)發(fā)酵，存在兒童濫用，引發(fā)對免疫系統(tǒng)破壞等因素，原國家食藥監(jiān)部門于2018年3月要求匹多莫德生產(chǎn)企業(yè)修改說明書。
《2016年兒童用藥安全調(diào)查報告白皮書》統(tǒng)計，因用藥不當(dāng)，我國每年約有3萬名兒童耳聾，約7000名兒童死亡。我國兒童藥物不良反應(yīng)率為12.5%，是成人的2倍，新生兒更是達(dá)到成人的4倍，兒童不合理用藥、用藥錯誤造成的藥物性損害更嚴(yán)重。
史立臣向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者指出，當(dāng)初很多藥品審批時沒有做臨床試驗，所有的一切實驗數(shù)據(jù)都必須重新做。“很多企業(yè)不主動修訂，是因為會增加成本，此前沒有數(shù)據(jù)的重新做BE試驗等，目前一個BE試驗價格在800萬-1000萬元�！�
一位接近國家藥監(jiān)局的人士指出，我國藥品注冊中原來很多地標(biāo)升國標(biāo)的藥品在轉(zhuǎn)化評價中，質(zhì)量安全性與再評價工作都滯后或缺失，導(dǎo)致上市銷售的很多藥品說明上的【禁忌】、【不良反應(yīng)】項目為“尚不明確”，尤其是中成藥。
“隨著用藥監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)完善，不良反應(yīng)反饋系統(tǒng)不斷完善�！鄙鲜鰳I(yè)內(nèi)人士向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者表示。
中藥注射液不良反應(yīng)重災(zāi)區(qū)
21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者統(tǒng)計數(shù)據(jù)看，從2015年國家啟動一致性評價工作后，藥品說明書修訂數(shù)量增多，尤其是中藥注射液在內(nèi)的中成藥修改居多。值得注意的是，上述244個修改說明書中涉及95個中藥注射液，其中就有75個是因為不良反應(yīng)而修改，不良反應(yīng)占總問題的81.5%。
如7月19日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于修訂血塞通注射劑和血栓通注射劑說明書的公告》，對血塞通注射劑〔血塞通注射液、注射用血塞通（凍干）〕和血栓通注射劑〔血栓通注射液和注射用血栓通（凍干）〕增加警示語，并對【禁忌】和【注意事項】項進(jìn)行修訂。明確兒童禁用，并應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用。
根據(jù)最新數(shù)據(jù)，在2017年中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端中成藥產(chǎn)品Top20榜單上，注射用血栓通（凍干）與注射用血塞通（凍干）以73.4億元、56.6億元的銷售額分列第一、三位。
值得注意的是，2017年新版醫(yī)保目錄限制26個中藥注射劑在二級以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，血塞通注射劑、血栓通注射劑在列。
此前，中國藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會用藥安全專家組組長、北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科原副主任張曉樂指出，中成藥把中藥飲片做成一定劑型，不用煎煮，很多中成藥都是非處方藥，患者可以去藥店直接購買使用。但中藥說明書僅區(qū)區(qū)幾百字，一些涉及用藥安全的項下寫著“尚不明確”“不詳”。
“這樣的說明書不僅不方便患者用藥，也給用藥安全帶來隱患；同時，藥師要指導(dǎo)患者用藥，需要去查文獻(xiàn)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)才能搞清這些藥能不能給孕婦、兒童、老年人等特殊人群使用。”張曉樂說。
在史立臣看來，未來藥品說明書修改的重點是包括中藥注射液在內(nèi)的中成藥，尤其是一些用量大、適應(yīng)癥廣而禁忌、不良反應(yīng)“尚不明確”或“尚無”的產(chǎn)品。
一位業(yè)內(nèi)資深人士也向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者指出，對于包括中藥注射液在內(nèi)的藥品，應(yīng)該根據(jù)最新學(xué)術(shù)水平，從藥理學(xué)、藥劑學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物流行病學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及藥物政策等方面，對已批準(zhǔn)上市的藥品在人群中的療效（有效性）、不良反應(yīng)（安全性）、用藥方案、穩(wěn)定性等是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)合理用藥原則作出科學(xué)評議，并提供有說服力的臨床追蹤數(shù)據(jù)。
另外，部分中成藥規(guī)格與用法用量關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)，也給患者和醫(yī)生造成困惑。此前上海中醫(yī)藥大學(xué)課題組對60194個中藥制劑文號規(guī)格的描述統(tǒng)計，近90%的中藥文號在說明書“規(guī)格”項下沒有標(biāo)示單劑量藥品的含藥量，而是以重量、裝量等來標(biāo)示規(guī)格。
據(jù)了解，原國家食藥監(jiān)總局亦發(fā)布《中成藥規(guī)格表述技術(shù)指導(dǎo)原則》，對中成藥說明書作出規(guī)范，如連花清瘟顆粒，依據(jù)《原則》，其規(guī)格應(yīng)表述為每1g相當(dāng)于飲片××g。
彼時，有媒體對《原則》解讀為至少90%的中成藥須修改說明書。就此，原國家食藥監(jiān)總局藥品化妝品注冊管理司相關(guān)負(fù)責(zé)人說：“監(jiān)管部門考慮到企業(yè)成本，目前不會強(qiáng)制規(guī)范，鼓勵企業(yè)依據(jù)自身情況有計劃地、自主地規(guī)范。”
不過，據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者了解，上述《原則》沒有強(qiáng)制執(zhí)行時間表。有報道稱，如果企業(yè)幾年都不愿自覺規(guī)范，監(jiān)管部門將通過藥品上市許可持有人責(zé)任落實、藥品再注冊等措施形成倒逼態(tài)勢。