在國家藥監(jiān)局官網(wǎng)上，可搜索到“關聯(lián)審評”的兩個關鍵文件，分別是2016年8月10日發(fā)布的《總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯(lián)審評審批有關事項的公告（2016年第134號）》，以及2017年11月30日發(fā)布的《總局關于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告（2017年第146號）》。

可以看出，一開始關聯(lián)審評并沒有將原料藥包含在內(nèi)，而是在藥包材、藥用輔料和藥品聯(lián)合審評試行逐漸穩(wěn)定后，才將原料藥納入其中，期間觀察了一年多時間。這既跟上了國際藥品審評先進政策的步伐，也顯示出了國家藥監(jiān)部門對一項新政策推行的謹慎認真態(tài)度。

從“4+7”試點集采結果看，原料藥制劑一體化企業(yè)未來在競爭中會有很大優(yōu)勢。不過從審批數(shù)據(jù)看，2017年年底才正式公布的關聯(lián)審評決定，實施一年來卻進展緩慢，原因何在？

A  原料藥

政策過渡影響大

藥審中心官網(wǎng)中原料藥登記數(shù)據(jù)庫中現(xiàn)共有2614條記錄，但其中已激活并批準完成與上市制劑聯(lián)合審評審批的只有156條，占比僅為6.2%，大部分原料藥依然處于未與制劑完成關聯(lián)的狀態(tài)，甚至還有19條原料藥已經(jīng)失效。

過渡期影響涉及各方

這個結果看起來似乎不太盡如人意，但考慮到藥品審評所需時限和政策過渡的影響，也是可以接受的。

2017年12月1日起，國家局調(diào)整和實施藥品注冊受理工作新的職能范圍，由國家局審評審批、備案的注冊申請，均改為國家局直接受理。包括新藥臨床試驗申請、新藥生產(chǎn)（含新藥證書）申請、仿制藥申請，國家局審批的補充申請等。由省級食品藥品監(jiān)督管理部門審批、備案的藥品注冊申請仍由省級食品藥品監(jiān)督管理部門受理。

國家藥監(jiān)局這項職能調(diào)整在關聯(lián)審評政策發(fā)布后的第二天就開始實施了，體現(xiàn)了其對藥品審評新政的重視。不過，大量藥品注冊資料直接由國家局受理，無疑加大了國家局的工作量。再加上處于政策過渡階段，藥企和藥審部門都需要一定的時間去學習和適應新的藥審工作程序，這些都不同程度地影響到藥審工作效率。

企業(yè)方面，盡管對于關聯(lián)審評，前期已有大量風聲放出，但在沒有正式文件發(fā)布之前，也沒有幾家藥企敢于貿(mào)然提前布局。

一來國家政策當時尚未明確，大部分原料藥企業(yè)并沒有專門的下游制劑生產(chǎn)商，政策公布后再去尋求制劑廠商合作，既費時又費力。

二來許多制藥企業(yè)原料藥的再注冊批件尚未到有效期，按照規(guī)定還是具有法律效應的。因此，這類企業(yè)暫不急于找制劑廠商進行合作。

當然，也有制劑企業(yè)不愿輕易改變原料藥來源的因素。畢竟重大變更需要重新進行生產(chǎn)工藝驗證、現(xiàn)場和抽樣檢查，甚至是加速和長期穩(wěn)定性實驗，一系列工作會讓制劑停產(chǎn)至少半年時間。這些顯然是制劑廠商無法接受的，除非能夠帶來遠超投入的收益。

不過，隨著未來政策的不斷實施推進，完成與制劑關聯(lián)審評的原料藥登記數(shù)量將明顯上升。

進一步完善的規(guī)定

政策中規(guī)定，藥品注冊申請人在境內(nèi)提出的注冊分類2.2、2.3、2.4、3、4、5類藥品制劑申請所使用的原料藥均要與相應制劑關聯(lián)審評。至于1類和2.1類的創(chuàng)新藥和革新藥，原本就有規(guī)定需要在藥品申請時同時提交原料藥加制劑申請。

雖然原料藥由原先的“審批制”改為“先登記再與制劑一并審評”，但資料主要內(nèi)容并無變化，基本信息、生產(chǎn)信息、特性鑒定、質(zhì)量控制、對照品、藥包材、穩(wěn)定性等缺一不可。此外，還需按年度提交產(chǎn)品質(zhì)量管理報告，在產(chǎn)品發(fā)生變更時應及時在登記平臺中變更相關信息，并在實施變更前主動告知使用其產(chǎn)品的藥品制劑申請人。

因此，整體來說，此次政策的改進，將藥品的審評要求進一步嚴格完善化了。

B  藥用輔料

部分輔料可免登記

藥用輔料在藥審中心共有1209條記錄，其中已激活并批準完成與上市制劑聯(lián)合審評審批的只有15條，占比僅為1.2%，數(shù)量和占比量都遠遠落后于原料藥。不過值得慶幸的是，暫時還沒有失效的藥用輔料產(chǎn)品。

完成與制劑關聯(lián)審評的藥用輔料數(shù)量少的原因，與原料藥基本一致；至于整體登記數(shù)量依然比原料藥少，則是因為有部分藥用輔料產(chǎn)品制備工藝簡單、長期使用且質(zhì)量標準穩(wěn)定等，國家局給予免于登記的特權（具體見表1）。

對于這些免于登記的藥用輔料，現(xiàn)行版《中國藥典》已收載的，應符合現(xiàn)行版《中國藥典》要求；現(xiàn)行版《中國藥典》未收載的，應符合國家食品標準或現(xiàn)行版美國藥典/國家處方集、歐洲藥典、日本藥典、英國藥典標準要求；其他輔料，應符合藥用要求。

藥用輔料登記資料主要內(nèi)容包括企業(yè)基本信息、輔料基本信息、生產(chǎn)信息、特性鑒定、質(zhì)量控制、批檢驗報告、穩(wěn)定性研究、藥理毒理研究等，要求參照國家局通告2016年第155號中的藥用輔料申報資料。同樣，也要按年度提交產(chǎn)品質(zhì)量管理報告，以及在產(chǎn)品發(fā)生變更時及時在登記平臺中變更相關信息，并在實施變更前主動告知使用其產(chǎn)品的藥品制劑申請人。

C  藥包材

相容性研究成難點

藥包材數(shù)據(jù)庫目前共有2602條數(shù)據(jù)，其中只有3條已完成關聯(lián)審評，數(shù)量占比是三者中最少的，僅有0.1%。

除了與原料藥和藥用輔料的共性原因外，還有一點重要原因或難點是藥包材安全性和相容性研究的要求較之前有所提高，許多藥包材企業(yè)并沒有相關研究經(jīng)驗，只能向第三方機構尋求幫助。但目前相關案例并不多，大家也都還在探索階段。

2016年第155號文對藥包材申報資料要求（試行）中，對藥包材安全性和相容性研究的要求見表2。

可以看出，對于藥包材安全性和相容性研究這方面，國家還沒有太明確的要求，只是規(guī)定了適用的范圍。搜索國家藥監(jiān)局官網(wǎng)，與藥包材相容性有關的現(xiàn)行指導原則也只有兩條，分別是2012年9月發(fā)布的《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則》，以及2015年7月發(fā)布的《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則》，都是試行文件。而具體如何操作實施，還是需要藥包材和制劑企業(yè)按照藥品特性自行研究發(fā)掘。

目前來說，藥品與包裝材料的相容性研究，應在藥品研發(fā)初期或包裝材料選擇時就開始進行，并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。

首先，應對包裝組件所用材料以及添加劑等進行分析，然后通過初步的穩(wěn)定性試驗、加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗考察包裝材料對藥品穩(wěn)定性的影響，并通過藥物與包裝材料的相容性研究考察包裝材料中成分遷移進入藥品的程度、包裝材料對制劑中活性成分與功能性輔料的吸附程度，確認包裝材料可保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定，并與藥品相容性良好。

上市后，如需變更包裝，則應評估該變更對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生的影響，并根據(jù)影響程度設計相關的試驗進行研究，特別是應進行變更后包裝材料與藥品的相容性研究，證明這種變更不足以對藥品質(zhì)量以及包裝材料功能性產(chǎn)生不可接受的變化，即不會導致安全性風險。

對于塑料材料，相容性研究內(nèi)容主要包括提取實驗、相互作用研究（遷移試驗和吸附試驗）和安全性研究三個方面。對于玻璃材料，相容性研究內(nèi)容主要包括模擬試驗和相互作用研究，針對不同的待測項目要選擇專屬性強、準確、精密、靈敏、適宜的經(jīng)過分析方法驗證的方法。

結語<<<

關聯(lián)審評政策已經(jīng)施行一年多時間，目前來看進展緩慢。而隨著相關政策和指導原則的不斷完善，以及先前原輔料和藥包材“政策福利”逐漸到期，再加上一致性評價工作和MAH制度對高質(zhì)量藥用原輔料和藥包材需求的不斷提高，這一系列因素將促使更多的原料藥、藥用輔料和藥包材企業(yè)積極與藥用制劑廠商的合作，并不斷提高自身產(chǎn)品的質(zhì)量。

未來，國產(chǎn)藥品的質(zhì)量也將更上一層樓。