7月30日訊　近幾年，全球多肽藥物市場整體處于發(fā)展上升期，市場規(guī)模復合增速達12%以上，市場規(guī)模接近200億美元。據(jù)咨詢機構Transparency Market Research發(fā)布的報告，到2020年，全球多肽藥物市場規(guī)模有望達到237億美元。多肽藥物也成為新藥研發(fā)的重要方向之一。

多肽類似物是研發(fā)熱點

多肽通常指不超過50個氨基酸構成的肽鏈，介于小分子化藥（分子量<500）和蛋白藥物（分子量>5000）之間。因為多肽在機體內作為信號分子參與眾多生理功能，所以多肽藥物往往充當替代療法的角色，以彌補內源性多肽激素水平的缺乏。

從早期自動物組織中分離提取到現(xiàn)代人工合成，多肽藥物已獲得普遍認可并廣泛應用于臨床。

一直以來，天然多肽的研發(fā)項目數(shù)量較少，但醫(yī)藥行業(yè)對多肽類似物的研發(fā)熱情始終不減，尤其是異源多肽，自2000年至今研發(fā)數(shù)量不斷攀升，這也從側面反映出多肽合成技術的發(fā)展與變遷。

多肽合成（肽鏈合成）的本質是將氨基酸單位按天然氨基酸的結構規(guī)律排列起來。為合成特定順序的多肽，只能采用定向多肽合成法，即先用適當?shù)幕鶊F保護不需要反應的氨基或羧基，再進行連接反應。目前多肽合成方法主要是化學合成法和生物合成法，化學合成法主要有固相合成法和液相合成法，生物合成法主要有發(fā)酵法、酶解法等。隨著生物工程技術的發(fā)展，以DNA重組技術為主導的基因工程法也被應用于多肽的合成。

20世紀80年代，幾乎所有處在臨床試驗階段的多肽長度都少于10個氨基酸。此后10年中，多肽平均長度逐漸增加，這主要得益于多肽合成技術的不斷成熟和完善。目前長度達40個氨基酸的長肽鏈也能成功研發(fā)，表明肽鏈長度不再是多肽藥物研發(fā)的難點。

多肽藥物的優(yōu)缺點

從天然提取到人工合成，多肽作為一種新藥，在臨床應用和生產(chǎn)制備方式上均顯示出獨特的優(yōu)越性。在臨床上，多肽藥物與重組蛋白藥物、單抗藥物類似，具有特異性強、療效好等優(yōu)勢；在生產(chǎn)制備方式上，多肽藥物接近小分子化藥，具有純度高、質量可控且結構容易確定等特點，所以目前多肽治療已被認為是具有高選擇性、有效且相對安全的潛在療法。

雖然多肽治療前景美好，但該療法也并非完美無缺。由于多肽酶的存在，導致多肽激素的半衰期通常較短，這種不穩(wěn)定性為藥物研發(fā)和臨床治療帶來負面影響。多肽藥物的另一項技術瓶頸是口服利用率不高。

為克服上述技術難題，近年來一種新型的多肽合成策略應運而生�？蒲腥藛T通過采取調節(jié)藥代動力學特征、修飾氨基酸骨架、摻入非天然氨基酸、共軛聯(lián)結延長半衰期的基團、改善溶解度等措施，降低多肽藥物的注射頻率并提高其穩(wěn)定性和其他物理性質。

其中，共軛聯(lián)結基團已成為改變多肽藥物性質的重要手段。從2010年起，全球約有30%處在臨床試驗階段的多肽藥物是結合物，比如與聚乙二醇、脂質和蛋白質等結構偶聯(lián)。研究證明，綴合Fc片段能延長多肽半衰期，多肽藥物偶聯(lián)物還能用作細胞毒性劑的有效載荷和傳遞物（部分常見多肽藥物偶聯(lián)物見表）。